vad療法と多発性骨髄腫の治療選択と副作用管理

VAD療法と多発性骨髄腫：治療の実際と現場で活かせる知識

VAD療法を「古い治療法だから副作用も少ない」と思っていませんか？実は心毒性リスクは新規レジメンより高い場面があります。

VAD療法の多発性骨髄腫における構成薬剤と作用機序

VAD療法は、ビンクリスチン（Vincristine）・ドキソルビシン（Doxorubicin）・デキサメタゾン（Dexamethasone）の3剤を組み合わせた化学療法レジメンです。多発性骨髄腫（Multiple Myeloma：MM）の治療において、1980年代から2000年代初頭にかけて標準的な寛解導入療法として広く用いられてきました。

ビンクリスチンはチュービュリン重合を阻害し、骨髄腫細胞の有糸分裂を停止させます。ドキソルビシンはDNAインターカレーションとトポイソメラーゼII阻害により、腫瘍細胞のDNA複製を障害します。デキサメタゾンは強力な抗炎症・免疫抑制作用に加え、骨髄腫細胞に直接的なアポトーシス誘導作用を持ちます。この3剤の作用機序は互いに異なります。

従来の投与プロトコルでは、ビンクリスチンとドキソルビシンを持続静脈内投与（CIV）で4日間投与し、デキサメタゾンを大量経口投与（通常40mg/日、4日間×2〜3クール）する形式が標準でした。持続投与が必要なためCVカテーテルの留置が前提となります。CVカテーテル留置は感染リスクを伴います。

デキサメタゾン単剤でも多発性骨髄腫に対し30〜40%の奏効率があることが知られており、VAD療法全体の奏効率は約55〜65%とされています（Barlogie Bら、1984年の報告以降の複数のコホートデータより）。これは当時の治療選択肢のなかでは高い数値でした。

なお、ドキソルビシンの代わりにリポソーム製剤であるペグ化リポソーマルドキソルビシン（PLD）を使用する「DVD療法」や、ビンクリスチンを省略した「AD療法」など、VADの派生レジメンも存在します。それぞれ副作用プロファイルが異なります。

参考：多発性骨髄腫の治療概要（日本血液学会）
日本血液学会 公式サイト（造血器腫瘍診療ガイドライン関連情報）

VAD療法の多発性骨髄腫における副作用プロファイルと臨床管理

VAD療法を安全に運用するうえで、副作用の早期発見と適切な対処は欠かせません。特に注意すべき主要な有害事象として、心毒性・末梢神経障害・感染症・高血糖・口腔粘膜炎が挙げられます。

ドキソルビシンの累積投与量が450〜550mg/m²を超えると、不可逆的な拡張型心筋症のリスクが有意に上昇します。これは見落とせないポイントです。VAD療法の1コースあたりのドキソルビシン投与量は一般に9mg/m²×4日＝36mg/m²程度ですが、再投与や他のアントラサイクリン系薬との累積投与量を必ず確認する必要があります。治療前のエコー心電図によるEF（左室駆出率）評価と、各コース後のモニタリングが現場での標準対応です。

末梢神経障害はビンクリスチンによるものが中心で、主に感覚性障害として発現しますが、運動神経・自律神経にも影響が及ぶことがあります。グレード2以上の神経障害が出現した場合は用量減量または投与中止を検討します。早期発見が重要です。患者への問診の際に「指先のしびれ・灼熱感・便秘・起立性低血圧」を定期的に確認する運用を組むことで、見落としを防げます。

デキサメタゾンの大量投与による高血糖は高頻度で生じます。特に既存の糖尿病患者や耐糖能障害を持つ症例では、投与後の血糖値が200mg/dLを超えるケースも珍しくありません。インスリン調整の基準を施設ごとに事前に設定しておくと、対応の遅れを防ぎやすくなります。

感染症については、免疫抑制状態が持続するため、ニューモシスチス肺炎（PCP）予防としてST合剤の予防投与、および帯状疱疹予防としての抗ウイルス薬（アシクロビル等）投与が推奨されています。

VAD療法の主な有害事象と対応の目安

有害事象	原因薬剤	グレード基準（CTCAE）	対応の目安
心毒性（心筋症）	ドキソルビシン	EF低下10%以上またはEF<50%	投与中止・心臓専門医へ紹介
末梢神経障害	ビンクリスチン	Gr2：日常生活に支障あり	Gr2で減量、Gr3以上で中止
高血糖	デキサメタゾン	200mg/dL超が目安	インスリン追加投与・食事調整
感染症（PCP等）	デキサメタゾン	免疫抑制全例でリスクあり	ST合剤・アシクロビル予防投与
口腔粘膜炎	ドキソルビシン他	Gr2：食事摂取困難	含嗽強化・疼痛管理・栄養補助

副作用は複合して生じることも多いです。複数の有害事象が重なる場合は、患者のQOL低下が急速に進むため、薬剤師・看護師・医師による多職種での密な情報共有が管理精度を高めます。

VAD療法と多発性骨髄腫：新規薬剤登場後の治療上の位置づけ

2000年代以降、サリドマイド・ボルテゾミブ・レナリドミドなどの新規薬剤が登場し、多発性骨髄腫の治療は大きく変容しました。新規薬剤は奏効率・無増悪生存期間（PFS）・全生存期間（OS）いずれの点においても、VAD療法を上回ることが複数の第III相試験で示されています。

例えば、IFM 2005-01試験（Harousseau JLら、2010年）では、VAD療法とボルテゾミブ・デキサメタゾン（VD）療法を移植前導入療法として比較したところ、VD療法群は完全奏効率（CR）がVAD療法群の6%に対して15%と有意に高い結果を示しました。これは無視できない差です。

現在の日本国内の診療ガイドラインおよびIMWG（国際骨髄腫作業部会）の推奨でも、新規薬剤を含むレジメン（VCD療法、VRD療法など）が第一選択とされており、VAD療法は標準的な一次治療の地位を新規薬剤に譲っています。

ただし、VAD療法が現場で選択されるケースは今もゼロではありません。

特定の臨床状況でVAD療法が選択され得る場面を整理すると以下の通りです。

• 🔸 ボルテゾミブ・レナリドミドに対する既存の不耐例または耐性例




• 🔸 重篤な末梢神経障害があり、ボルテゾミブ使用が困難な場合




• 🔸 コスト・薬剤アクセスの制約がある医療機関や地域




• 🔸 自家造血幹細胞移植（ASCT）前の導入療法として、過去の治療歴との兼ね合いで選択する場合




• 🔸 臨床試験外でコントロールアームとして参照される場合

新規薬剤が使用できない理由を明確に記録することが、診療上も保険審査上も重要です。

また、ASCT（自家末梢血幹細胞移植）の前処置としての幹細胞動員においては、VAD療法はシクロフォスファミドとの比較で幹細胞採取数に差が少ないとする報告もあり、移植担当医との連携のなかで選択肢として言及されることがあります。

参考：造血器腫瘍診療ガイドライン 多発性骨髄腫（日本血液学会）
日本血液学会 造血器腫瘍診療ガイドライン（多発性骨髄腫）

VAD療法の多発性骨髄腫治療における奏効評価基準と治療反応の読み方

VAD療法を含む多発性骨髄腫の治療効果判定には、現在IMWG（国際骨髄腫作業部会）の統一基準が用いられています。この基準は、臨床試験の標準化と、個々の患者に対する治療継続・変更判断の両方を支えるものです。

IMWGの主な奏効カテゴリを以下に示します。

• ✅ <strong>sCR（厳格な完全奏効）：血清・尿中M蛋白陰性化、骨髄形質細胞5%未満、かつ免疫組織化学またはフローサイトメトリーで形質細胞クローナリティ消失




• ✅ CR（完全奏効）：血清・尿中M蛋白陰性化、骨髄形質細胞5%未満（クローナリティ消失は問わない）




• ✅ VGPR（最良部分奏効）：M蛋白が90%以上減少、または尿中M蛋白100mg/24h未満




• ✅ PR（部分奏効）：M蛋白が50%以上減少、尿中M蛋白が90%以上減少または200mg/24h未満




• ⛔ PD（進行）：M蛋白が最低値から25%以上増加、または新病変の出現

VAD療法での奏効判定は、一般的に2〜3コース終了後に実施します。

注意すべき点は、デキサメタゾンの大量投与によりM蛋白が一時的かつ急速に低下するケースがあることです。これは「偽奏効」とも呼ばれる現象ではなく、デキサメタゾン自体の抗骨髄腫効果によるものですが、VGPRやPRの判定を早急に行いすぎると治療継続or変更の判断を誤る可能性があります。少なくとも2コース後の安定した数値で判定することが原則です。

また、MRD（微小残存病変）測定はVAD療法時代には一般的でなかった評価法ですが、現在では新規薬剤後のASCT後評価において標準化が進んでいます。VAD療法の効果を現代の観点で評価し直す場合、MRD陰性化の達成率が低かったことも、新規薬剤への移行が進んだ背景の一つとして理解できます。MRD評価は今後ますます重要になります。

奏効評価の結果が思わしくない場合、早期に次のラインへの切り替えを検討することが、患者の臓器機能温存と予後改善につながります。次の治療ラインとしてはボルテゾミブ含有レジメン、レナリドミド含有レジメン、またはダラツムマブ含有レジメンが現在の主流です。

VAD療法と多発性骨髄腫：医療従事者が知っておきたい患者説明と支持療法の実務

VAD療法を施行する際、医療従事者として患者・家族への説明と支持療法の整備は治療成功を左右する重要な要素です。これは後回しにできません。

患者説明において特に注意すべき点として、持続点滴（CIV）が4日間連続で行われることの生活上の影響があります。CVカテーテル留置中は入浴制限・感染リスクがあり、患者のADL（日常生活動作）への影響を事前に丁寧に説明する必要があります。特に高齢患者ではカテーテル関連感染症（CRBSI）のリスクが高く、1,000カテーテル日あたり約1〜3件の発生率があるとされています。これは少なくない数字です。

デキサメタゾン大量投与に関連した精神症状（不眠・易刺激性・躁状態様症状）は、患者や家族が「人が変わった」と感じる程の変化を呈することがあります。事前に「薬の影響で気分や睡眠に変化が出ることがある」と伝えておくことで、家族の混乱と不要な心配を軽減できます。

支持療法の実務ポイントをまとめると以下の通りです。

• 🔹 PCP予防：ST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合）を週3回または毎日投与。ST合剤不耐の場合はペンタミジン吸入またはアトバコン経口が代替。
  




• 🔹 帯状疱疹予防：アシクロビル200〜400mg/日を治療中〜終了後3〜6ヶ月継続。免疫抑制状態が続く限り継続が推奨されます。
  




• 🔹 骨病変対策：多発性骨髄腫では溶骨性病変が多く、ビスホスホネート製剤（ゾレドロン酸等）の定期投与が骨関連事象（SRE）を有意に減少させます。ただし顎骨壊死（ONJ）のリスクがあるため、歯科受診を治療前に必ず行うことが必要です。
  




• 🔹 血栓予防：デキサメタゾン大量投与・長期臥床・骨髄腫による凝固異常が重なると深部静脈血栓症（DVT）のリスクが高まります。リスク評価のうえでヘパリンや低分子ヘパリンの予防投与を検討します。
  




• 🔹 栄養管理：高血糖・消化管障害・食欲不振が重なりやすいため、管理栄養士との連携が望ましいです。高カロリー補助食品の活用も視野に入れます。
  

患者のQOLを維持しながら治療を完遂させるためには、多職種チームの連携が不可欠です。

特に初回導入時の患者は治療の流れや副作用について未経験であるため、看護師による継続的な教育介入（患者指導）が治療継続率の向上に寄与します。施設によっては「骨髄腫患者支援ノート」や専用のパンフレットを用いた説明ツールを整備しているところもあります。外来化学療法での実施が増えているため、患者が自宅でも副作用サインを自己管理できるような仕組みを作ることが、現在の実務における大きな課題の一つです。

日本骨髄腫患者の会（患者説明の参考資料・生活サポート情報が掲載）